準備懷孕者注意：家族性遺傳病、高齡生育、慣性流產

betway体彩 生殖醫學科專科醫生鄧靄珊醫生指出，在本港甲型地中海貧血的比例相當高，約100人中就有3至4人帶有這個病症的基因，重型患者甚至需要接受長期輸血治療。不少準備結婚人士都會考慮接受婚前檢查，一般婚前檢查並不會涵蓋所有遺傳病的檢查，通常只會包括較常見的地中海貧血。

此外，還有很多屬隱性基因的遺傳病，難以從一般婚前檢查中知曉。鄧醫生指出，若夫婦倆有以下的情况，包括：

• 高齡婦女
• 多次體外受孕失敗
• 慣性流產

又或是：

• 患有嚴重遺傳病，或帶有該遺傳病的異常基因
• 家族有嚴重遺傳病史
• 曾誕下患有嚴重遺傳病的孩子

如在準備懷孕，可考慮諮詢醫生意見，評估一下是否需要進行基因檢測，了解自己的情况；如發現有需要，可考慮透過IVF療程，配合胚胎植入前基因檢測技術，檢查有沒有合適的胚胎可供移植，孕育下一代。

PGT-A助篩選正常胚胎　PGT-M / SR助診斷基因異常疾病

鄧醫生指出，若夫婦接受IVF療程並配合胚胎基因檢測，事前必須先做臨牀診斷和評估，以了解準父母的病史和其家族病史。如有需要，或先要找出準父母是否帶有遺傳病的異常基因。

簡單而言，為胚胎進行的基因檢測分別是PGT-A及PGT-M/SR；PGT-A有助選擇染色體數目正常的胚胎進行移植，也有助減低誕下帶有染色體異常胎兒，如唐氏綜合症等疾病的風險；至於PGT-M / SR則有助針對地檢測胚胎是否帶有準爸媽的遺傳病或異常基因，診斷是否有單基因病變或染色體結構變。

附表：

個案：缺了中指遺傳病

她表示，曾有男士及其家族成員均有先天缺了中指的個案，在他考慮生育時，擔心會遺傳給孩子。「經醫生診斷及評估後，為求診者進行了基因檢測技術，結果確定了其中一條異常的染色體，當他和太太考慮接受體外受孕療程時，便可透過基因檢測技術在胚胎植入前檢查，避免將嚴重的基因異常遺傳至下一代。」

個案：雄激素受體缺失問題基因攜帶者

另一個案是一位孕婦在首次懷孕時，接受唐氏篩查時顯示胎兒為男性(即擁有Y染色體)，但其後進行超聲波掃描時，並沒有發現胎兒有男性性徵，在醫生建議下作羊膜穿刺術（抽羊水）確定胎兒擁XY染色體，經過進一步基因檢測後，發現胎兒屬於「雄激素受體缺失」的患者。

鄧醫生解釋：「胚胎基因雖為男性，但因為雄激素受體缺失，患者不能對雄性荷爾蒙作出反應，在胎兒階段未能長出男性性徵，日後其身體表徵雖為女性，但卻不會有月經等，也不能生育。」

betway体彩 分子遺傳學家陳俊良博士闡釋，以女性一方為此基因攜帶者為例，在生育下一代時，若是XY（男性）後代，有50%機會屬「雄激素受體缺失」，而XX(女性)後代呢？同樣有一半機會是攜帶者，有機會將突變基因繼續遺傳給下一代。

鄧醫生強調，這種情况無論對準父母或胎兒出生後都會帶來困擾，而透過PGT-M技術可以幫助準父母挑選沒有攜帶該基因的胚胎作移植。

家族遺傳乳癌、大腸癌　檢測助減低基因突變風險

基因檢測技術早已用於遺傳性癌症基因檢測，陳博士表示，部分常見的癌症如乳癌、大腸癌等都屬於家族遺傳性，當家族病史經常出現某種癌症，便有可能遺傳了該腫瘤基因，採用PGT-M / SR技術有望幫助減低這些基因突變遺傳至下一代的風險。

技術近年亦不斷發展，以往一些例如攜有染色體平衡易位、倒位等隱性基因問題的個案，可能需要邀請其他家族成員同時進行基因檢測，以收集大量基因資料，才可找出問題所在；但隨着引入新技術，提高了檢測的準確度及效率，只需為求診準父母進行基因檢測，找到雙方／其中一位是否帶有不正常基因之外，更可能透過此結果，應用到整個家族作比對，以助找出其他家人有否擁有相同致病基因。

助高齡生育、慣性流產婦女 　增加受孕率

根據政府統計處於2018年12月發表的《1981年至2017年香港生育趨勢》的資料顯示，在2003年至2017年間，年齡組別30至34歲及35至39歲女性的生育率分別上升47%及104%，這跟本港女性遲婚的趨勢有關。

鄧醫生強調，女性卵子的品質會隨着年紀增長而變差，連帶形成的胚胎出現隨機性染色體數目異常的機會也會增多，胚胎的着牀率也會減低。「透過檢測胚胎的染色體數目是否正常後才植入母體，能提高着牀機會，減低流產或誕下帶有染色體異常胎兒的風險，如唐氏綜合症。」

陳博士指出，正常人擁有23對即46條染色體，但為了提高高齡婦女的受孕機會，經評估後可以抽取胚胎細胞進行PGT-A，檢測胚胎細胞內染色體的數目是否正常。

懷孕前需要基因檢測嗎？

不過，鄧醫生提醒，並非每對準父母都需要考慮進行基因檢測，缺乏臨牀診斷和家族病史的檢測有如「大海撈針」。鄧醫生和陳博士提醒，在決定進行基因檢測前，要清楚了解任何先進技術都有可能出現誤差，非百分百準確，胚胎也有可能在抽取細胞過程中受到破壞，因此父母雙方要有充足的心理準備，作出取捨和平衡。

個人化治療——把病人腫瘤組織送到實驗室做NGS排序，排序後的複雜基因密碼會經過生物信息學分析，再編輯成報告作臨牀參考。（明報製圖）

身體每個正常細胞的運作，都是由極之精密的基因系統所控制，令每個細胞互相配合成為一體。而腫瘤的形成、生長和擴散，很大程度上是由於這個複雜的基因系統出現了突變，令本來有秩序的新陳代謝出現問題而失去控制。

人類在1950年代發現基因的基本單位DNA，生命的秘密就蘊藏在DNA（A/T/G/C）組成的密碼之中。由於當年解讀密碼（DNA排序）的生物化驗相當繁複和昂貴，人類在1970年才發現第一個致癌基因（SRC）。直到2000年，集合全球生物科技力量，人類整個基因圖譜的排序才首次完成，共發現了約20,000個基因。然而這只是第一步，譯出密碼並不等於明白密碼背後的功能。

個人化治療——把病人腫瘤組織送到實驗室做NGS排序，排序後的複雜基因密碼會經過生物信息學分析，再編輯成報告作臨牀參考。（jxfzsy@iStockphoto）

NGS排序成本大降 4周有結果

在技術水平的限制下，直至21世紀頭10年，分子生物學在臨牀生物學上的應用，只限於個別、單一的基因分析，對大部分腫瘤病人的治療沒有直接影響。對同一源頭、同一分期的腫瘤，每一個病人的治療方案都是一樣。

直到2000年左右，分子生物學對基因排序技術取得突破；排序成本從2008年開始大幅下降，使DNA排序的準確度、速度大幅提升，從而逐漸進入臨牀應用階段。利用次世代定序（next generation sequencing，NGS。相關報道：goo.gl/3CA57v）作個別病人樣本的全面DNA排序，所需時間由幾個月縮減到一天以內，成本亦以幾何級數下降。分子腫瘤學研究發展加快了，新藥物研究的效率也提高了，NGS技術使個人化腫瘤治療進入臨牀使用成為可能。美國食品及藥物管理局在2017年正式認可首個NGS腫瘤基因排序平台。

NGS腫瘤基因排序和精準治療已經引入香港。在得到病人的同意後，腫瘤科醫生可以把病人的腫瘤組織送往海外的實驗室做NGS排序。現時的NGS排序都是由商業公司經營，不同的平台在技術層面上稍有不同，但大致都包括約300至500常見的致病基因。排序後的複雜基因密碼會經過生物信息學（bioinformatics）分析，再編輯成報告作臨牀參考。從病人簽署同意書到分析報告完成，約需4周。

依報告設計——腫瘤科醫生根據NGS的分析報告，為病人設計個人化的腫瘤治療方案。（noipornpan@iStockphoto）

增加認知癌細胞生物特徵

腫瘤科醫生可以根據報告的建議，為病人設計個人化的腫瘤治療方案。例如肺癌細胞若帶有一種皮膚癌常見的基因突變（BRAF V600E），該肺癌病人便可以考慮使用針對皮膚癌BRAF的藥物。除了標靶治療以外，部分NGS報告亦會分析腫瘤對免疫治療或不同化療的敏感度。

透過先進的NGS排序科技，醫生大大增加了對癌細胞生物特徵的認知，令部分病人在臨牀治療上直接獲益。但是生物資訊的增加，同時也帶來一些難題。首先，NGS的結果可能和一些傳統化驗報告不脗合，不同平台的技術和品質控制也有參差。同一個基因內，不同位置、不同種類的突變，對基因的功能以至癌症的特徵都會有截然不同的影響。此外，如何演繹NGS報告的用藥建議亦大有學問。一個腫瘤可能帶有多個基因變化，究竟應該針對哪一種變化用藥，還是多藥一起使用，現時並沒有很好的指引。

追蹤分析用藥後反應

面對以上難題，香港大學醫療系統（HKU Health System）成立了分子腫瘤專家組MTB，幫助前線腫瘤科醫生更好發揮分子生物醫學的臨牀價值。MTB的專家每月定期開會，討論NGS排序個案並針對每個個案作出分析總結，亦會對個案用藥後的反應追蹤分析。MTB在海外的大型腫瘤中心已是常規服務之一，對推進個人化腫瘤治療有重要的功能。港大希望透過MTB提高本地的腫瘤醫學水平，歡迎全港腫瘤科醫生轉介個案討論研究。​

文：林泰忠（香港大學臨牀腫瘤科臨牀助理教授）

編輯：梁小玲

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