病人Y先生，70多歲，患轉移性肺腺癌，不太適合做活組織檢查，因此選擇了運用次世代定序技術（NGS）液體活檢，檢查不具入侵性，速度較快。結果病人檢測到EGFR基因突變，可以使用標靶藥物。

活檢，做法是抽取腫瘤組織樣本作病理化驗。以肺癌為例，臨牀診斷為肺癌，需要抽取肺腫瘤樣本，一來要證實是癌症，二來需作病理分類，例如是腺癌還是鱗狀癌，這對治療計劃非常重要。現代癌症病理分析，還需加入分子病理化驗。尤其是癌症範圍比較廣泛，不能做局部治療時，分子及基因分析，有助腫瘤科醫生決定何種治療最適合。標靶治療？哪一種標靶治療？還是化療比較適合？掌握了分子及基因分析，才能做出最客觀及明智決定，對於初診斷的肺癌，或者已經產生耐藥性的肺癌，都同樣重要。

液體活檢準確度 比組織活檢稍低

那麼什麼是液體活檢？簡單說就是抽取血液的無創檢查，分析血液中腫瘤釋放出的DNA。美國食品及藥物管理局（FDA）在2016批准，血液偵測循環腫瘤DNA的肺癌EGFR基因突變檢測，作為第一個液體活檢，香港以至世界各地對癌症液體活檢的需求迅速增長。現今醫學化驗分析血液中的腫瘤基因技術已日趨成熟，可以知道腫瘤究竟有沒有各種基因變異，幫助醫生選擇藥物。

話說回來，有了液體活檢，是否代表組織活檢經毫無用處？事實上，以精準程度來看，組織活檢仍然是第一標準，基於種種原因，液體活檢準確度比組織活檢稍低。因此如果條件許可，組織活檢仍是首選。但實質上有個別情况，例如病人整體健康狀况差、年紀老邁、肺功能差，或有血凝固不良等問題，入侵性活組織檢查有相當風險，液體活檢便有用武之地。雖然準確度比不上活組織，但也不失為一種可行的方法。再者，例如肺癌病情惡化，同時對標靶藥產生抗藥性，入侵性活檢有比較高的風險及困難，液體活檢提供另一個選擇。

液體活檢除了能夠幫助醫生選擇治療方法外，亦可應用於其他臨牀領域，例如用於持續監測患者治療成效。除了肺癌外，液體活檢也開始應用於其他癌症類型，如乳癌、結腸癌、胰臟癌和鼻咽癌等。

現時組織活檢仍是主流，液體活檢技術還有進步空間。希望於可見未來，液體活檢技術成熟，價格下降，可被廣泛應用。

文：傅惠霖（臨牀腫瘤科專科醫生）

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液體活檢是近年熱門醫學科研，只需要一滴血，驗測血液中的癌症DNA，就可以找到連內窺鏡也看不見的極早期鼻咽癌、預測肝癌發生率，甚至偵測到全身是否有癌細胞。究竟如何做得到？準確性有多高？

專家指出，液體活檢是肺癌診斷和治療的大趨勢；估計未來數年，會廣泛應用於不同癌症測檢。

最為人熟悉的液體活檢，應該是1997年中大首創的無創產前診斷，透過分析母親血液中的胎兒DNA，診斷胎兒有否患上唐氏綜合症，取代過去入侵性的抽絨毛或抽羊水檢查。

液體活檢隨基因科技不斷發展和普及。剛於上月底在香港舉行的第三屆香港國際腫瘤學會議（HKIOS），液體活檢正是其中一個熱門課題，尤其在癌症診斷和治療上。香港中文大學化學病理學系教授陳君賜指出，現在已可將DNA測序技術應用於癌症檢測和診斷。

過去診斷癌症，活檢是黃金標準。陳君賜以腸癌為例，當懷疑大腸有腫瘤，要透過大腸鏡直接取出懷疑組織，在顯微鏡下觀察是否癌細胞或進行病理化驗。「傳統活檢優點是準確度高，缺點是具入侵性，除了有出血風險，抽針過程亦可能會令癌細胞擴散。」

數字PCR基因驗測儀器——一個數字PCR基因驗測儀器，價值過百萬元。儀器每一個小膠兜內有二萬粒水珠，每一粒水珠帶有一條基因，一個樣本可進行二萬PCR基因測試。（圖：鄭寶華）

液體活檢簡單 新科技提高準確率

液體活檢，就是透過抽血檢驗，尋找癌細胞DNA，已能夠確診癌症。「液體活檢另一好處，因為只需抽血，十分簡單、非入侵性，可以重複抽驗。」

「近年研究發現，當患上癌症，癌細胞增生和凋謝過程中，會釋出DNA入血液中，所以只需抽血檢驗癌症DNA，毋須到患病器官或組織抽取癌細胞。」然而，陳君賜指出，癌細胞釋出的DNA數量極微，尤其是早期癌症，要在血液中準確偵測出微量癌症DNA，並不容易。

「過去沿用的PCR基因測檢技術，未必偵測到血液中微量的癌細胞DNA。」陳君賜指出，中大醫學院使用新技術「數字PCR」，一個樣本可以做2萬次PCR基因測試，逐粒DNA檢查有沒有變異，「舉例說，傳統PCR技術，就像是將一堆沙放入盒子中，尋找其中一粒異常的沙粒；新的數字PCR，是先將沙堆分散成沙粒，每一盒子只放一粒沙，然後找出裝着不正常沙粒的盒子」。以檢測肺癌標靶藥的抗藥性基因為例，傳統PCR準確率只有四成，數字PCR卻高達七至八成。

陳君賜介紹了數項臨牀應用及研究中的液體活檢技術﹕

尋找肺癌標靶

肺癌病人需要透過氣管鏡或肺穿刺抽組織，檢查有否EGFR基因變異，是否適合使用標靶藥。氣管鏡或肺穿刺屬入侵手術，私家醫院一般需輪候一星期，公家醫院則需三數星期；而過程可能傷及氣管或肺組織。

有了液體活檢技術，當懷疑患上肺癌，只需要抽血檢查，就可以同時確診及知道是否帶EGFR基因變異，抽血翌日已能得知化驗結果，及早用藥。陳指出，液體活檢準確率約八成，當抽血檢查發現有EGFR基因變異，病人可以直接服用標靶藥，毋須再做傳統組織活檢；如抽血檢查找不到EGFR變異，病人才需接受傳統組織活檢，作進一步檢查。

另外，帶有EGFR基因變異的肺癌病人，服用標靶藥一段時間後，會慢慢出現抗藥性。研究發現，抗藥性來自新的基因突變，改變EGFR形狀，令藥物失效；而最新一代的標靶藥，正是針對這個T790M基因突變。

抗藥性通常由一小部分的癌細胞開始，要檢測是否出現抗藥性？是否適合使用新一代標靶？傳統活檢就面對幾個難題﹕首先，癌細胞擴散全身，究竟抗藥性變異是哪一位置開始？活檢應抽取哪一個位置？另外，早期抗藥性，變異的癌細胞極少，抽取組織亦未必驗得出，但當抗藥性持續一段時間，身體已可能變差。究竟何時最適合抽組織檢查？當檢查找不到抗藥性基因，病人可否再次做手術抽取組織？

液體活檢就可以解決上述難題，因為抗藥性基因釋出血液，毋須考慮癌細胞位置，只需驗血就知道有否基因突變；另外，由於檢查不具入侵性，病人可以在病情出現變化時、不同時段重複檢查。

篩檢早期鼻咽癌

中大化學病理學系首創鼻咽癌基因血液測試，透過偵測血液中的鼻咽癌基因，找出鼻咽癌病人。陳君賜指出，剛完成涉及2萬人的臨牀測試，全屬40至60歲、無鼻咽癌病徵的華裔男性。

鼻咽癌臨牀測試 效果理想

分析初步5000人結果顯示，找到7至8人的血液中帶有鼻咽癌腫瘤基因，再透過鼻咽鏡或磁力共振確診，當中一半是鼻咽癌第一期。「當中找到連鼻咽鏡也看不到的超細小腫瘤，要磁力共振才能發現。早期鼻咽癌，治癒率高逾九成。」

陳君賜相信，今次研究結果，可以確認液體活檢用作篩查早期鼻咽癌，準確度高達95%至97%。

檢測全身癌細胞

利用基因排序技術，將血液中找到的所有DNA排序，偵測有沒有癌症基因特徵，準確率高逾八成。每一種癌症基因特徵都不一樣，要逐一偵測，涉及技術相當複雜，成本高昂。不過，陳君賜指出：「這種檢驗方法，可找出任何癌症，但對醫生和病人來說，暫時完全無用！」除非找到像肺癌EGFR基因變異或鼻咽癌基因等，有獨有特徵癌症基因，否則報告結果未能確實指出，哪一個位置患癌。

尚待大型研究數據確認

陳指出，這項目仍在研究階段，現在欠缺大型研究數據確認，也未知如何解讀報告，「究竟驗測的準確度有幾高？如果驗測結果呈陽性，但跟進檢查又找不到癌細胞，要如何處理？是報告出錯？還是代表五年後癌症發生率？未搞清楚這些問題前，胡亂驗測只會令人虛驚一場」。

預測肝癌發病率

乙型肝炎帶菌者，每年1%演變成肝癌；或肝硬化病人，每年4%演變成肝癌。這些病人值得用上述的基因排序技術找出肝癌。

因為肝癌細胞增生，有很多基因控制，一個基因變異不會造成肝癌，要一連串變異才會演變成肝癌。陳君賜指出，中大正研究透過基因排序技術，數算相關已變異的基因，評估未來五年肝癌發生風險高低。

腫瘤標記 檢查不可靠

坊間身體檢查，常見其中一個項目「腫瘤標記」（Tumor Marker），聲稱可以偵測癌症。究竟與癌細胞DNA有何分別？

陳君賜解釋，腫瘤標記主要是檢驗癌症相關蛋白質，然而，並非每個病人的癌細胞都會釋出蛋白質，有些癌症釋出的蛋白質相類似，加上癌細胞釋出蛋白質的原因和作用未知，因此透過檢驗腫瘤標記偵測癌症，結果並不可靠。舉例說，腸癌會釋出癌胚胎抗原（CEA），吸煙者、炎症、肺癌病人的CEA亦會較高，所以用CEA作為測檢腸癌，準確度低。

相反，驗測癌細胞DNA，是直接因果關係，因此準確度較高。

文、圖：鄭寶華

編輯：王翠麗