【明報專訊】一眾治癌方案中，免疫治療不直接攻擊癌細胞，而是通過激活免疫系統來消滅腫瘤。當中包括免疫檢查點抑制劑、過繼T細胞療法、癌症疫苗，還有剛獲FDA批出，不限癌種、依據腫瘤生物標記「微衛星不穩定」（MSI）而用的藥物，都屬免疫治療。最新研究顯示，合適的第4期結直腸癌患者若運用新療法，24個月無惡化存活期提升至48%，更勝化療患者的19％。

不少癌症患者都會問：我適合免疫治療嗎？
對抗癌症三大支柱，化療是「以毒攻毒」、標靶治療是「篤死穴」，免疫治療則是「重建軍隊」。

喚醒免疫大軍抗癌

免疫系統本來能識別和消滅不正常細胞，但癌細胞卻能躲避免疫細胞攻擊，令免疫系統「失靈」。香港大學臨牀腫瘤科臨牀助理教授陳穎樂表示，免疫治療就是要喚醒體內的免疫系統，攻擊癌細胞。港大醫學院臨牀腫瘤學系臨牀教授吳偉棠補充，免疫治療之中，目前最常用的是免疫檢查點抑制劑。

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）

PD-1是T細胞（免疫細胞）上的檢查點蛋白，當它附在PD-L1（細胞上的蛋白質）時，T細胞便會停止攻擊。陳穎樂指，一些癌細胞含有大量PD-L1，當PD-1與PD-L1結合時，能阻礙T細胞辨認出癌細胞，從而躲過免疫系統攻擊。靶點PD-1或PD-L1的單株抗體可以阻斷這種結合，並增強針對癌細胞的免疫反應。

先檢查相關癌症因子

臨牀常用的免疫檢查點抑制劑，如pembrolizumab、durvalumab、nivolumab等藥物，針對PD1/PD-L1靶點，讓免疫系統消滅或抑壓癌細胞。它們適用於多種癌症，如肺癌、黑色素瘤、腸癌、胃癌、食道癌、子宮內膜癌丶三陰性乳癌等。患者需先檢查癌症相關因子，如PD-L1，才決定是否適合用藥。一般而言，需每隔2至3星期注射藥物，每針費用約2萬至3萬元。雖然副作用較小，但仍有少於5%患者有腸炎、皮膚炎，亦曾有患者眼睛神經線出現問題致盲。

過繼性T細胞治療（adoptive T-cell therapy）

原理是將T細胞的受體用基因改造修改，令T細胞具監察腫瘤抗原的能力。嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法是過繼性T細胞治療的一種，可用於血癌、淋巴腫瘤。吳偉棠表示，據了解，目前本港未正式引入CAR-T療法在臨牀使用。

癌症疫苗

疫苗主要作用是刺激T細胞，辨識到帶有腫瘤抗原的癌細胞。做法是抽取病人血漿，分離出白血球後加入PAP抗原，在實驗室培植一段時間後再注射入患者身體。吳偉棠解釋，當自身免疫系統見到PAP抗原，正常細胞便會發揮作用，從而破壞癌細胞。暫時只有一款針對前列腺癌的疫苗sipuleucel-T，但因為製作程序繁複，香港並不普遍使用。

微衛星不穩定 新生物標記

而近期免疫治療最新發展，是腫瘤微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI），被認定為可用於免疫治療的生物標記（biomarker）。臨牀腫瘤科專科醫生吳雲英解釋，新陳代謝過程中會複製DNA，但有時會出錯，譬如細胞在紫外線照射下，引起基因損傷；正常情况下，身體會修復這些錯誤，但當修復系統未能糾正錯誤時，會導致基因的微衛星序列長度改變，出現高微衛星不穩定（MSI-H），患癌風險就會增加。

MSI-H在某幾類癌症特別常見。根據2017年JCO precision oncology的文獻，調查39種癌症，其中27種檢測到MSI，當中首5種MSI-H癌症依次為子宮癌（31.4%）、結腸癌（19.7%）、胃癌（19.1%）、直腸癌（5.7%）、腎上腺皮質癌（4.4%）。

基因轉變愈多 免疫系統愈易察覺

吳偉棠補充，腫瘤基本上是基因轉變下的壞細胞，而基因轉變有許多不同的形式，如果基因轉變愈多，被免疫系統監察到的機會就愈高，MSI是其中一個基因轉變可被T細胞辨別的生物標記。腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）是另一免疫治療的生物標記，具有高度腫瘤突變負荷量的患者，對免疫治療的反應更佳。

過往用藥要對準腫瘤原發部位，現在是基於腫瘤生物標記對症下藥，吳雲英認為這是不定腫瘤類型（tumor-agnostic indication）的治療新選擇。

知多啲：醫生：非所有癌患須驗MSI

剛於6月舉行的美國臨牀腫瘤學會（ASCO），公布一項有關MSI-H結直腸癌研究，比較化療及免疫檢查點抑制劑pembrolizumab的療效。研究招募約300名MSI-H第4期結直腸癌、未接受任何治療方案的患者參與。結果顯示，pembrolizumab組別的24個月無惡化存活期（PFS）為48%，化療組別則為19％。副作用方面，pembrolizumab組和化療組分別有22%和66%出現第3級或以上不良反應（屬嚴重副作用），例如腹瀉、疲勞、作嘔作悶、脫髮等。

針對MSI-H大腸癌，美國食品及藥物管理局（FDA）於2017年批准使用另一款免疫檢查點抑制劑nivolumab作治療。而基於最新臨牀研究數據，FDA亦批准pembrolizumab用於MSI-H及無法切除或轉移性大腸癌，作為一線治療。

大腸癌是香港癌症之首，2017年有5635宗新症。免疫治療是否優於其他癌症治療？臨牀腫瘤科專科醫生吳雲英強調，免疫治療只是癌症治療的其中一種，病人應先接受基因檢測，才決定治療方案。以第4期結直腸癌為例，針對不同生物標記，有不同藥物選擇（見圖一）：

大腸癌建議做MSI檢測

根據美國國家綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建議，腸癌患者應接受MSI檢測。吳雲英表示，不論是早期或擴散性癌症患者，「是否具有MSI-H」是醫生選擇治療方案時所考慮的其中一個因素。但對於不同癌症，各種生物標記的重要程度都不同，因此並非所有癌症病人都需要做相關檢驗。

MSI檢測方法

免疫組織化學染色法（immunohistochemical staining，IHC）

原理：檢測錯配修復基因的蛋白

需時：5至7天

費用：約5000、6000元

聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）

原理：針對MSI上的標記分析

需時：5至7天

費用：約5000、6000元

次世代定序（next generation sequencing，NGS）

原理：檢驗一籃子基因，包括MSI基因

需時：4星期

費用：約2至4萬多元

文：李祖怡

統籌：鄭寶華

編輯：王翠麗

電郵：feature@mingpao.com

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■ 個案

第三期患者 電療後擴散欲轉療法

一個朋友的家人患上肺癌，患者是約65歲退休男士，吸煙超過40年。他1年前突然反覆咳嗽，懷疑是肺炎，入院檢查發現左邊肺部有一個很大陰影。經肺部電腦掃描，發現肺陰影不是肺炎而是腫瘤。後來接受氣管內窺鏡檢查、抽取組織，確診為第三期鱗狀細胞肺癌。患者接受電療，但幾個月後擴散到其他器官。患者和家人甚為憂慮，希望知道有什麼治療可以使用。

標靶治療：第三代藥生存率更高

當肺癌細胞基因檢測發現了某些基因突變，第一線治療就是口服標靶藥。這類病人大部分沒有吸煙習慣，最常見是EGFR（epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體）基因突變，不少非吸煙亞洲女性都是因為這個基因突變而引致肺癌。針對EGFR突變的藥物有很多，例如第一代標靶藥吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib），兩者已有超過10年歷史。第一代標靶藥的好處是價格便宜，而且在公立醫院的合適病人可獲政府津貼。用藥後，幾星期內已見到明顯好轉，腫瘤縮小和徵狀減輕；常見副作用是面部和其他地方出現皮疹、輕微肚瀉、口腔潰瘍、眼睫毛增多等。大多數病人副作用輕微，可以過正常生活。但第一代標靶藥一般在12個月（中位數）產生抗藥性，這時需要抽取血液或細胞去看看有沒有其他基因突變。若有，例如T790M突變，便可以轉服第三代標靶藥奧希替尼（osimertinib）。

第三代標靶藥一般副作用比第一代少，而且藥力更強，特別是藥物滲透到腦部的穿透率較高。肺癌轉移到腦部的病人，使用第三代標靶藥會比第一代更好。近兩年研究又發現，病人初次確診後馬上用第三代標靶藥奧希替尼，生存率比先用第一代再轉用第三代更高，所以現在國際指引是，第三代可作為一線治療。第三代標靶藥的壞處是價錢昂貴，公立醫院中只有小部分有腦轉移的病患才適合申請資助，否則病人需要自費用藥。另外，還有第二代標靶藥的選擇，如阿法替尼（afatinib），它對EGFR基因突變中部分罕見的突變都有療效。但其副作用如口腔潰瘍和腹瀉較為嚴重，病人使用時要特別留意。

基因排序進步 助「個體化治療」

除了EGFR突變，還有其他基因突變，但都較為少見，例如ALK、ROS1、BRAF基因突變，可以選用針對個別情况的口服標靶藥，療效一般都非常顯著。此外，現在基因排序方法日新月異，肺癌患者可將腫瘤細胞作次世代定序（next generation sequencing），有可能找出一些非常罕見的基因突變，可以使用非典型的標靶藥治療。相信隨着這個科技愈來愈普及，在不久將來，所有肺癌患者都有自己癌細胞基因排序結果，可以安排更針對性的「個體化治療」。

免疫療法：將成治療骨幹

無論對付哪一種肺癌，免疫療法的地位都愈來愈重要。現在較常用的免疫療法是阻斷PD1/PDL1信號，使癌細胞無法欺騙身體的淋巴細胞，激活淋巴細胞從而直接攻擊腫瘤。免疫療法的副作用比傳統化療少，大部分病人只會感到輕微疲倦。但由於免疫系統得到激活，有些時候病人會遭自身免疫系統攻擊自己身體，常見有輕微皮疹，或甲狀腺等內分泌器官功能失常，另外約5%至10%病人的免疫系統會攻擊自身器官，造成嚴重的自身免疫反應，導致肺炎、肝炎、腎炎等。因此，醫生用藥後需密切監察，若發現早期副作用出現，要馬上採取應對措施，確保免疫療法安全。

配合化療 相輔相成

若患上鱗狀細胞癌或腺性肺癌，而癌細胞樣本PDL1檢測水平很高（不低於50%），治療上可直接使用免疫療法（PD1/PDL1 checkpoint inhibitors），如匹博利組單抗（pembrolizumab），一般治療反應非常明顯，可以免卻化療。若PDL1檢測水平低，單使用免疫療法的療效並不顯著；但若同時配合化療，有相輔相成的效果。舉例說，對付小細胞肺癌，使用化療組合順鉑+依托泊苷（cisplatin-etoposide），再加上免疫治療藥物阿特珠單抗（atezolizumab），證實比單用化療的療效更佳。又例如腺性肺癌，可使用化療組合培美曲塞+卡鉑（pemetrexed-carboplatin），再加上匹博利組單抗，療效比單用化療大大提升。

有部分在一二線治療使用口服標靶藥的病人，當藥失效後，同時使用化療和免疫療法，療效亦相當顯著，更勝過往單純使用化療。香港大學做了一個二期臨牀測試，結果將在國際會議中發表。無論是哪一種肺癌，免疫療法都會慢慢成為治療骨幹。

化療：與免疫治療雙管齊下

提起化療，很多病人都聞風色變，主要因為副作用不少。其實現在化療藥物已經大為改進，適當使用化療，特別是配合免疫療法使用，對於治療肺癌是利多於弊。一般常用化療藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇（paclitaxel）、培美曲塞、吉西他濱（gemcitabine）、依托泊苷等。醫生選用化療藥時，除了考慮肺癌種類，亦要考慮病人身體狀况、肝腎功能等，從而選擇最合適的化療藥。化療一般需要6個周期，每個周期約3星期，所以病人會接受4個月左右的化療。之後會因應情况停藥，進入藥物假期（drug holiday）。另外，某些藥物如培美曲塞+卡鉑混合化療，在4至6個周期之後，可以選擇單一藥物培美曲塞用作長期維持性化療（maintenance chemotherapy），有助阻止病情惡化。

骨針：減低癌細胞轉移骨骼

除了上述針對腫瘤的治療外，亦有保護骨骼，減低癌細胞轉移到骨骼的「骨針」：雙磷酸鹽（bisphosphonate）和地諾單抗（denosumab）。此外，適當利用電療，特別是高精度立體定位放射線治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT），對某些「寡轉移」的病人甚至可以達到痊癒的效果（在之前的專欄文章中有詳細講述）。

病人聽過解釋之後，心情稍為放鬆。首先安排在他早前抽取的腫瘤細胞樣本，作基因測試和PDL1水平檢測，收到報告後，才探討下一步的治療方案。

文：蘇子謙（香港大學臨牀腫瘤學系臨牀助理教授）

編輯：林曉慧

電郵：feature@mingpao.com

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【明報專訊】膽管癌是罕見癌症，根據醫院管理局香港癌症資料統計中心網頁，2016年共有31,468癌症新症，膽囊及肝外膽管佔437宗（1.4％）。在第一線化療後已沒有共認的標準方案，亦沒有針對性的標靶治療。「基因導引治療」是腫瘤科一個新領域，藉着運用「次世代基因排序」技術，嘗試找尋能針對腫瘤基因變異的藥物。

新療法：基因導引治療
（Genomics-guided treatment）

黃太5年前不幸患上膽管癌。她當時45歲，身體整體情况良好。肝膽胰外科醫生先為她安排膽管和右肝切除手術，之後在上腹同步進行放射及化學治療，病情一度穩定。

癌轉移腦部脊椎 傳統療法用盡

然而兩年後，黃太持續頭痛。腦部掃描發現左腦頂葉（parietal lobe）有個腫瘤，導致周邊水腫，腦壓增加。黃太接受緊急開顱手術切除腫瘤，病理確定是膽管腫瘤轉移。不幸中之大幸的是除了腦部轉移之外，身體其他器官在正電子掃描（PET scan）下未見轉移的迹象，屬於寡轉移（oligometastasis）。腫瘤科醫生為黃太安排了全腦放射治療另加上立體定向增強治療（whole brain radiation therapy with stereotactic boost），並在放射治療之後加上化學治療，希望盡量阻止癌症復發。

可惜的是，儘管黃太顱外腫瘤沒有復發，但顱內腫瘤控制並不理想，接着兩年內3次復發（圖1）。黃太接受了3次開顱手術和兩次放射手術（radiosurgery）。在第3次手術後，團隊考慮過做第3次放射手術，但由於風險太高而放棄，改用口服化療期望能控制病情。

約半年後，黃太持續頭痛和腰痛，腰痛反射至左腳，令左腿乏力。磁力共振發現膽管腫瘤不但在腦部復發，腫瘤更沿着脊椎神經向下擴散，壓迫胸椎和腰椎的主脊髓神經。

如此廣泛的中樞神經擴散，再做手術並不是一個合理的選項。團隊於是盡快幫她安排緊急的放射治療，紓緩受壓迫的脊椎神經。黃太的痛楚暫時消減，但左下肢活動仍有困難。

來到這一步，黃太已做過4次大手術、3線化療、3個腦部放射治療療程，還有腰部和腹部的放射治療，傳統治療方案可說都已用盡。其他療法又如何？至今為止，美國食品及藥物管理局（FDA）仍沒有針對膽管癌註冊的標靶藥；另外黃太腫瘤的PD-L1表達率不高，微衛星指標穩定（microsatellite stable），意味着對免疫治療效果應該很低。

黃太身體機能仍然良好，其他主要器官如肺、肝、骨、淋巴仍然不受影響。黃太希望延長存活時間並維持較好的生活質素。經過與腫瘤科團隊仔細討論，黃太決定接受次世代基因排序技術（next generation sequencing，NGS），嘗試找尋能針對腫瘤基因變異的有效藥物。

分析腫瘤基因 配對最佳治療

NGS是一個劃時代技術，讓醫生可以使用小量腫瘤組織，短時間內對幾百甚至更多的腫瘤基因加以排序和分析，從而更準確、更有效率地根據腫瘤基因變異，配對最有效的治療。

由NGS技術而得到加速發展的基因導引治療，是腫瘤科一個新領域，在過去5至10年漸漸改變常規治療方案。這發展在非小細胞肺癌最為顯著，現時第4期肺腺癌第一線治療必定要根據基因化驗報告，可應用的基因導引治療藥物有近20種。其他較常見癌症如腸癌、卵巢癌、前列腺癌，基因檢查已是常規並影響治療方案。

新發現：血癌抑制劑或阻膽管癌惡化

至於黃太所患的膽管癌是較罕見的癌症，基因導引治療可能帶來更大的影響。近年發現有30%的肝內膽管癌與IDH基因突變有關。剛於本月ESMO大會（歐洲腫瘤內科學會大會）發表的臨牀研究證明，使用血癌的IDH抑制劑能大大減慢帶有IDH變異膽管癌的惡化速度。亦有部分膽管癌帶有其他基因變異，如BRCA、HER2、PIK3CA等，針對這些變異，研究人員能使用一些治療其他腫瘤的現有藥物。這些研究數據將在未來數年發表，為膽管癌的治療帶來新方案。

黃太的NGS報告證實，她的腫瘤帶有BRCA2部分缺失及變異。團隊估計腫瘤細胞可能因此有BRCA2功能障礙，使腫瘤細胞自我修復DNA功能不足，情况和帶有BRCA變異的乳癌、卵巢癌類似。團隊於是決定向黃太處方卵巢癌的註冊藥物PARP抑制劑。經過2至3周治療，黃太下肢力量改善，痛楚減少。在隨後磁力共振影像中確定腫瘤明顯縮小。黃太病情穩定了近9個月，治療副作用亦相對輕微，還與黃先生一起去了幾趟短途旅行。

文：林泰忠（香港大學臨牀腫瘤科臨牀助理教授）

編輯：王翠麗
電郵：feature@mingpao.com

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