上升趨勢——胰臟癌有按年上升的趨勢，由2008年的448宗新症個案升至2016年的702宗，而根據西方國家經驗，胰臟癌個案仍會進一步上升。（Eraxion@iStockphoto/明報製圖）

胰臟癌成因不明　引致基因突變高危因素

胰臟癌的具體成因不完全清楚。大部分個案為基因後天偶發突變（sporadic）引起，引致基因突變的高危因素包括：吸煙、酗酒、肥胖、缺乏運動、慢性胰臟炎等。按西方國家的研究，約10%至15%胰臟癌個案有遺傳（genetic）因素，當中又可再分為兩類：

1. 家族性胰臟癌（Familial pancreatic cancer）
   家族中有最少兩名近親（兄弟姊妹、父母或子女）確診罹患胰臟癌，而本身非遺傳性腫瘤綜合症患者，便屬家族性胰臟癌。根據統計，若有一個近親罹患胰臟癌，其餘家族成員的罹患風險會比一般人高出3至5倍；有兩個近親罹患胰臟癌，風險比常人高5至7倍；三個近親罹患胰臟癌，風險高30倍。
2. 遺傳性腫瘤綜合症（Hereditary Cancer Syndrome）
   我們與生俱來擁有約3萬組基因，每組基因有一對，一個從父親遺傳，一個從母親遺傳。當中小部分的基因對抑制或促進癌症形成起關鍵作用。遺傳性腫瘤綜合症患者，其抑制或促進癌症的基因帶有先天缺陷（Germline mutation），也就是說在一對染色體中，其中一條基因天生便有缺陷，當人體在生長過程中，因環境或其他因素，另一條基因亦發生變異時，細胞便容易不受控制，大大增加患癌風險；而父母有缺陷的基因亦有可能傳給下一代。

（明報製圖）

在眾多與胰臟癌有關的遺傳性腫瘤綜合症，其中以遺傳性乳癌與卵巢癌症候群（Hereditary breast and ovarian cancer syndrome）較為普遍。此癌症候群源自BRCA1或BRCA2基因變異，這兩個基因皆屬抑癌基因（Tumor-suppressor gene），負責修復損壞的DNA。因此，當BRCA基因發生缺陷，DNA受到攻擊而斷裂破壞後會無法正確修復，細胞內DNA損壞累積到一定程度，細胞就會發生癌變。

BRCA基因與乳癌及卵巢癌的關聯，因荷李活女星安祖蓮娜祖莉接受預防性雙乳房切除手術而廣為人知。帶有BRCA基因突變的人，終其一生患上乳癌的風險高達約40%至87%，卵巢癌約16%至60%，發病年齡亦會較一般人年輕。至於胰臟癌，愈來愈多數據顯示BRCA基因突變者患胰臟癌的風險亦會增加，大型研究顯示患胰臟癌風險比常人高出兩倍；但有別於乳癌及卵巢癌，BRCA相關的胰臟癌的發病年齡與其他胰臟癌患者無異。

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及早發現或可作手術 存活率較理想

如何篩查及預防胰臟癌，現時醫學界仍未有確切定論，需要更多的相關研究才能制訂合適指引。在最新發表、經過16年追蹤的研究報告，在高危群組中，透過篩查發現的胰臟癌一般較為早期，較多病人適合接受根治性的手術，存活率亦較理想。我們仍需要更多數據確認相關研究結果。很多權威組織亦建議高危一族定期作超聲波內視鏡（Endoscopic ultrasound）及磁力共振（MRI）檢查，以策萬全。

胰臟癌7類高危一族

• 家族中有最少兩名近親確診罹患胰臟癌
• 帶有先天性基因缺陷的遺傳性腫瘤綜合症患者：
• BRCA、PALB2：遺傳性乳癌與卵巢癌症候群（Hereditary breast and ovarian cancer syndrome）
• CDKN2A：家族性非典型性多痣和黑色素瘤症候群（Familial atypical multiple mole melanoma）
• 錯配修補基因（Mismatch Repair genes、MMR基因） MLH1、MSH2、MSH6、PMS2：連氏綜合症（Lynch syndrome），舊稱遺傳性非瘜肉結直腸癌症候群
• STK11：黑斑息肉症候群（Peutz-Jeghers syndrome）
• PRSS1：遺傳性胰腺炎（Hereditary Pancreatitis）等

胰臟癌6個徵狀

至於胰臟癌早期病徵並不明顯，據智友站資料顯示，較常見的病徵包括：

• 上腹部出現與飲食無關的持續疼痛, 並會反射至背部
• 食慾不振、噁心、嘔吐、消化不良、腹脹等腸胃障礙現象
• 出現黃疸、皮膚搔癢、大便呈陶土色
• 體重短時間內銳減
• 上腹部出現固定、堅硬的腫塊
• 腹水

基因測試 有助個人化治療

另一方面，西方研究顯示約有10%至15%的胰臟癌患者，帶有先天性基因缺陷但自己未有徵狀或察覺，有問題的基因有可能傳給下一代。現時科技可透過血液準確測試基因，檢驗患者是否帶有問題基因，及早識別有助作出相應措施。

治療方面，透過血液檢驗能找出10%至15%帶有先天性基因缺陷的胰臟癌患者。近年研究指出，找出問題基因往往能幫助醫生找出對應的標靶藥或免疫治療，制訂個人化的治療。例如：BRCA基因變異者較適合用鉑金類（Platinum）化療及PARP抑製劑；錯配修補基因（MMR基因）變異則較適合接受免疫治療等等。我們仍需更大型的臨牀研究證實其功效，但對於治療選項甚少的胰臟癌患者，這無疑帶來新希望。

期望在不久的將來，隨更多的研究結果面世，我們能制訂更有效的胰臟癌篩查及預防指引，同時透過基因測試技術為病人提供更個人化的治療。現時大部分遺傳性胰臟癌的數據均源自西方國家，期望香港在未來建立相關的數據庫，以助更有效應對此癌症殺手中的殺手。

文：蔣子樑（香港大學臨牀腫瘤科臨牀助理教授）

編輯：梁小玲

電郵：feature@mingpao.com

在2020年錄得女性的癌症新症中，乳癌和卵巢癌共佔約32%，亦是本港女性因癌症死亡的主要原因。其中有10至15%的乳癌患者是由基因突變遺傳所致，最常見基因突變出現在BRCA1或BRCA2。養和醫療集團、香港大學李嘉誠醫學院及香港遺傳性乳癌家族資料庫綜合過去10多年發表112項研究顯示，4.3%乳癌或卵巢癌患者及高危者帶有其他基因突變，例如PALB2、TP53及PTEN等基因突變，當中帶有個別基因突變者的患癌風險更達八至九成。研究團隊指出，識別和了解BRCA以外的基因突變十分重要，能為乳癌和卵巢癌患者及其家人在管理癌症風險方面提供更全面的實證和支持，讓他們選擇切合自己的預防措施和治療方案。

研究：乳癌卵巢癌等患者逾4%帶非BRCA基因突變 帶TP53或致雙側乳癌

香港遺傳性乳癌家族資料庫現時有向市民提供免費遺傳諮詢服務，若屬罹患乳癌或卵巢癌的高風險者，可免費作基因測試。資料庫於2007年起與養和及港大醫學院合作發表112項研究，蒐集並分析4897名乳癌或卵巢癌患者及高危者數據，發現10.9%帶有BRCA1或BRCA2，該兩款基因突變者80歲前罹患乳癌風險約為四至六成。

研究顯示，另有4.3%患者及高危者帶有其他基因突變，包括PALB2（1.2%）及TP53（0.6%），兩者在80歲時罹患乳癌的風險分別為52.8%及約八至九成。值得關注的是與乳癌相關的基因TP53，帶有此基因突變的女性通常在35歲或以下發病，更有可能出現雙側乳癌。

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養和港大研究：篩查或忽略由其他基因突變引發潛在風險

研究團隊指出，在遺傳基因篩查過程中，若只關注BRCA基因突變，有機會忽略由其他基因突變引起的潛在患癌風險。本身為香港遺傳性乳癌家族資料庫主席的港大醫學院臨牀醫學學院外科學系臨牀教授兼betway体彩 乳房外科名譽顧問醫生鄺靄慧教授稱，現時政府轄下專家小組的乳癌篩查建議只將帶有BRCA1或BRCA2基因突變列為高風險因素，下次會議將提出考慮加入其他基因突變。

鄺教授說，醫管局現向卵巢癌患者提供免費基因測試，以使用抑制劑治療，資料庫則會為其他高風險者提供免費基因測試，與公營機構互補，亦正與局方商討擴展基因測試範圍至涵蓋乳癌患者，令資料庫可將資源投放在其他範疇。

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採用多基因組合測試等技術 全面了解高危人士及早制定個人化治療

betway体彩 臨床病理科及分子病理科主任、血液學專科醫生馬紹鈞醫生表示，研究中養和採用了多基因組合測試技術(multigene panel tests)，結合次世代基因排序（next-generation sequencing, 簡稱NGS）及第三代基因排序（third-generation sequencing, 簡稱TGS）技術，可同時快速地檢測多個基因組，有助更全面了解高危人士易於罹患乳癌和卵巢癌的遺傳基因因素。

「多基因組合測試可以在單一測試中偵測發生於不同基因的突變外，更有助找出適用於標靶治療的腫瘤標記，從而制定更有效和個人化的治療策略。至於次世代基因排序可同時分析多個基因；目前最先進的第三代基因排序更可同時讀取較長序列片段(long-read length)，並提供實時結果和達到更快的基因排序速度。」

三方協作助及早診斷、預防介入

馬醫生表示，研究團隊的三方協作，有助為高風險群組及其家庭成員作持續監察和癌症風險評估，以達致及早診斷。鄺教授亦強調，通過與養和及港大醫學院合作，運用先進的實驗室技術，藉以重新審視過去不能確定致病性的基因突變(VUS)病例，亦透過深入了解本地華人群組的乳癌和卵巢癌基因突變頻譜，可以為患者提供預防介入措施。

衛生署於2021年推行為期兩年的乳癌篩查先導計劃，並擬今年底前推行下一階段計劃。鄺教授稱首階段先導計劃集中為中風險者篩查，據其了解專家小組正探討下階段計劃轉為集中資源篩查高風險者，其中一個方向是由資料庫轉介帶有基因突變者，料今年內未必能推出。

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嚴重過敏病例:用生物製劑一年見效 改善皮膚痕癢脫屑變厚

21歲的Jesse為本港首名檢驗出STAT6基因突變的嚴重過敏疾病患者，他因皮膚過敏致頭髮完全掉落，內臟受損讓他不能正常吸取營養，曾尋求過不同治療方法但未能紓緩病情，「連正常生活都做不到，每日只是在生存！」他已使用Dupilumab治療逾兩年，說用藥約一年後便感到成效，現時皮膚不再痛癢、乾燥脫屑及變厚，亦能正常飲食和長高了20厘米，「現在可以像正常人歎冷氣」。

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發現現有生物製劑可治

研究負責人、港大臨牀醫學學院兒童及青少年科學系講座教授劉宇隆提醒家長，若子女出現嚴重濕疹、哮喘，或對多種食物及藥物敏感，應向專科醫生求診，做STAT6或其他過敏疾病檢測，提早發現病情及治療。他指現時私人市場每劑Dupilumab約需8000元，若患者檢測到STAT6並成研究對象，其治療費會由醫管局承擔。相關結果已在醫學期刊Joural of Experimental Medicine發表。

港大醫學院與法國、意大利、英國等10國逾90名學者組成的國際研究團隊，在全球三大洲的10個家庭中，識別出16名早期病發嚴重免疫失調病人，包括患全身難治型濕疹、哮喘等症狀。經研究發現病人身上的STAT6與引發嚴重過敏有關。團隊亦發現目前用於治療成人及兒童嚴重哮喘和濕疹的Dupilumab，可針對STAT6基因路徑。

參與研究的港大臨牀醫學學院兒童及青少年科學系博士生梁子熙稱，Dupilumab為STAT6基因路徑的上游分子，可針對STAT6突變基因進入細胞核，避免造成過敏反應，達至精準治療；治療初期病人須每兩周皮下注射Dupilumab，按病情減少注射頻率。

白化症屬罕見病 隱性基因遺傳 患者缺色素保護 

白化症患者「從頭白到腳」，betway体彩 醫學遺傳科主任林德深醫生表示，這是由於患者的體內缺乏色素所致，眼珠因而呈紅色、毛髮與皮膚顏色則呈現白色。白化症是基因遺傳造成，目前已知有5個基因會影響人體內製造黑色素的過程、分布和功能。

林醫生指出，大部分個案都屬於隱性遺傳，即是父母都並非白化症患者，卻攜有這致病基因。若父母雙方都攜有致病基因，誕下的嬰兒有四分一機會患白化症；若其中一方有白化症，而配偶非白化症，以有隱性基因的機會是二萬分之一來計算，所誕下的嬰兒約七十分之一機會患白化症。目前估計本港約有300至400名白化症患者。

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皮膚易曬傷  視力較弱易斜視

身體所製造的黑色素，其實是一個保護皮膚防禦紫外線的重要機制。林醫生解釋，當受到紫外線照射，就會刺激皮膚產生色素，抵擋陽光避免曬傷甚至癌變。然而，白化症患者的皮膚缺乏色素保護，若經常受陽光照射，皮膚又沒有足夠保護，便會容易曬傷，增加患上皮膚癌的機會。

由於黑色素的製造出問題，白化症患者的視力首當其衝受影響，很多時患者眼球後的神經線會有先天問題，眼底細胞的生長受影響，導致他們的視力較弱、常出現眼球震顫致雙眼無法對焦、容易形成斜視，即是「鬥雞眼」或「射哩眼」。同時他們的眼脈絡膜（choroid）色素較少，會畏光和減低視覺的敏銳性，視膜網容易受陽光直接照射而受損。因此白化症患者必須為皮膚和眼睛做足保護措施，包括戶外活動時需要戴帽及太陽眼鏡，亦要定期進行視力檢查，若發現視力異常便要及早矯正，例如斜視可以透過手術或做眼部訓練改善。

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壽命、生活能力不受影響

白化症屬隱性基因遺傳的疾病，如夫婦有家族史，可在計劃生育前進行基因檢驗。不過林醫生表示，白化症患者雖然面對外觀和視力問題，但非致命性，因此較少夫婦會特地為此檢驗基因。

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父母正面態度 助白化症孩子成長

隨着社會進步，大眾多了認識白化症，若夫婦誕下白化症嬰兒，只要嬰兒身體各項指數正常，日後生活做好皮膚防曬和眼睛的保護，成長期間父母以正面態度幫助孩子面對遇到的障礙，白化症患者的生活能力和智力與一般人無異，壽命並不會受影響。

次世代定序一次過篩查數百種基因突變 傳統檢測每次僅針對1種基因測試

約20年前，醫學界已認知到某些癌症會帶有較常見的基因突變，於是我們從腫瘤抽取組織，分離出癌細胞，再用「免疫組化」或「熒光本位雜交」等傳統檢測方法，每次針對1種基因突變做1次基因測試，看看是陽性還是陰性，一般需時1周才有結果。由於每次只能驗1種基因突變，如要檢測10種便要做10次，或需時兩三個月才有齊結果，有可能延誤治療。如需要檢測一些較為罕見的基因突變，便要使用「桑格測序」，掃描整條基因後與正常基因對比，好處是能夠篩查整條基因，代價是時間和需要較多的組織樣本。

肺癌涉常見基因突變約6、7種

當我們對癌症的基因突變認識得愈多，便愈發現其複雜。以肺癌為例，常見基因突變有6至7種，如EGFR、ALK、ROS1等，但幾種突變可以並存，只是其中一種較主導腫瘤的特性，至於主導以外的基因突變，可能較為罕見，但能輔助主導基因令癌細胞生長，又或令原本有效針對主導基因的標靶藥出現抗藥性，影響藥效。所以，醫生有時需要更全面的基因突變資訊來為癌症患者制訂治療方案。幸好我們有更先進的檢測方法：次世代定序（next generation sequencing，NGS）。

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掌握癌症全景圖 助醫生準確預視抗藥情况訂治療方案

次世代定序有如同時間做幾百次「桑格測序」般，能夠一次過篩查已認知的幾十至幾百種基因突變，可以說是癌症的全景圖，讓醫生掌握基因突變的組合，從而更準確地預視抗藥情况，早點設計出下一治療方案，處方有效的標靶藥物，讓患者維持生活質素，如常上班、行街、睇戲、食飯。

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次世代定序限制：需較多腫瘤細胞量、費用數萬元

惟次世代定序也有限制：需要腫瘤細胞量較多（有時腫瘤細、鄰近重要器官，醫生未必能取得足夠癌細胞）；不同平台做的檢測，可能有不一致的結果（這是腫瘤異質性所致，即同一腫瘤，不同地方的細胞都可能不同）。病人接受次世代定序檢測，需要支付數萬港元費用，也是尚未普及的原因，現時公立醫院也未有提供。

癌症治療在可見將來，必定是更加複雜和個人化。以更準確的基因檢測，配對最合適的標靶藥物治療，是未來抗癌路上的重要基石。

（本網發表的作品若提出批評，旨在指出相關制度、政策或措施存在錯誤或缺點，目的是促使矯正或消除這些錯誤或缺點，循合法途徑予以改善，絕無意圖煽動他人對政府或其他社群產生憎恨、不滿或敵意。）

文：李浩勳（臨牀腫瘤科專科醫生、香港防癌會癌症教育小組委員）

時至今日，肺癌有很多治療方法。肺癌可分4期，第一、二期屬於早期，腫瘤比較細小，視乎病人意願、年紀、腫瘤實際位置等，只要情况許可，基本上可以手術切除，是治療早期肺癌最有效方法。第三期屬於局部晚期，首先需要替病人做基因檢測，看看會否和某些基因突變相關，以判斷是否適合使用標靶藥（有時會加入化療或電療，以達到最佳的治療效果）。第四期屬於晚期，腫瘤已出現轉移，主要會採用化療，以及在檢測到基因突變之下使用標靶藥，或化療和免疫治療的組合治療。

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早期無病徵 57%新症屬四期

簡單來說，若確診時已是第四期肺癌，決定治療方案的主要關鍵是：有否出現基因突變。而早期肺癌並無病徵，在2019年新症中，約57%初次確診時已是第四期。以肺癌最常見的基因突變——EGFR陽性為例，若確診肺癌時已屬第四期，並檢測出EGFR陽性，現時會以第一或第二代標靶藥作為一線治療，但部分病人用藥1年後或出現抗藥性，需改用第三代標靶藥。

隨藥物和基因檢測技術的發展，我們注意到，肺癌治療已出現了「未被滿足的醫療需求」（unmet medical needs）。舉例說，一名肺癌病人在公立醫院接受治療，院方替他做基因檢測，結果沒檢測到基因突變，因此不會使用標靶藥。然而，本港公立醫院為肺癌病人提供的基因測試，只包括較常見的3種：EGFR、ALK、ROS1。只要沒檢測出這3種基因突變，就會視為不適合使用標靶藥。那麼，有多少肺癌個案和這3種以外的基因突變有關，卻被拒諸標靶藥或其他適切療法以外？

免費提供逾300種基因測試

為了找出答案，把更精準的治療模式引進前線腫瘤門診，幫助肺癌患者及醫生掌握治療方向，香港大學醫學院聯同政府及私人機構，合作推出「非小細胞肺癌精準醫學計劃」。非小細胞肺癌是肺癌中最常見的類型，佔整體個案約82%。這計劃目標是在醫管局轄下7間癌症中心，招募1800名合資格的第四期非小細胞肺癌病人，免費提供全面癌症基因檢測，即涵蓋和肺癌相關的300多種基因。

參與這計劃的病人接受檢測之後，醫生可掌握更多病人資訊，從而為病人度身訂做最適切的治療方案。舉例說，若檢測出病人有EGFR、ALK、ROS1以外的基因突變，在現有10多種標靶藥中可能有適合他們使用的，有助他們控制癌症病情及延長存活期。

個案：揪出隱性基因突變 度身訂做治療方案

一名第四期非小細胞肺癌病人，確診時發現肺部右下葉有一粒4.3厘米腫瘤，且轉移到淋巴結、肝、胸膜、骨、腦。病人到過不同私家醫院接受基因檢測，但都找不到和肺癌相關的基因突變，所以開始了化療和免疫治療組合的方案。最近參加「非小細胞肺癌精準醫學計劃」，檢測後發現他身上有隱性基因突變，主要是EML4-ALK 融合（變體 3a/b），在之前的檢測中並沒有發現。

這結果改變了他的治療方案，能夠接受較精準及個人化的標靶藥物治療。

文：李浩勳（香港大學臨牀腫瘤學系臨牀副教授）

編輯：梁小玲

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精準醫學：建基因組數據庫 尋肺癌觸發成因

透過非小細胞肺癌精準醫學計劃，除了為病人提供精準診斷和治療，亦期望達到以下目標：

1. 期望計劃所得的數據，奠定本港臨牀基因組數據庫的基礎，可以對比亞洲或外國的肺癌病人，基因突變有無明顯分別，從中找出會否因為生活習慣、飲食習慣包括吸煙等，引致不同肺癌演變，甚至觸發肺癌。

2. 希望找到在亞洲尤其是香港肺癌病人身上，除了EGFR、ALK、ROS1這3種基因突變，還有哪些和肺癌關係較密切，從而探討公立醫療需否把更多基因納入為常規檢測。若發現和肺癌關係密切但過去未受重視的基因，未來在學術上或製藥工業上的研究也多一個方向，長遠幫助更多肺癌病人。

非小細胞肺癌精準醫學計劃

第四期非小細胞肺癌患者接受「全面癌症基因檢測」，詳情可致電9500 2757或電郵至nsclcgen@hku.hk，向香港大學臨牀腫瘤學系的研究團隊查詢，篩選結果由醫生決定。

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BRCA基因屬抑癌基因 突變增患前列腺癌胰臟癌風險

陳穎樂指，BRCA基因是抑癌基因，倘出現突變，會失去修復受損DNA能力，令基因組變得不穩定，繼而細胞出現異常、增加患癌風險，而患乳癌、前列腺癌、卵巢癌及胰臟癌的風險，分別增10倍、4.5倍、50倍及2倍以上，還有可能遺傳。

調查：患癌者知BRCA基因突變與乳癌卵巢癌有關 不知跟前列腺癌胰臟癌有關

癌症病人互助組織「同路人同盟」今年1至2月邀請100名乳癌、卵巢癌、前列腺癌或胰臟癌患者，參與網上問卷調查，調查顯示大部分癌症患者只認識BRCA基因突變跟乳癌及卵巢癌有關，不知與前列腺癌及胰臟癌亦有關。受訪的26名前列腺癌患者中，69%沒聽過BRCA基因突變，8名胰臟癌患者中則有一半人沒聽過。陳穎樂認為，調查顯示受訪患者對BRCA基因突變的認識不全面。

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BRCA基因突變有可能遺傳

臨牀腫瘤科專科醫生梁廣泉指，前列腺癌患者如帶有BRCA基因突變病情會較差，而晚期胰臟癌患者存活率不理想，但除化療，治療選擇不多。同路人同盟稱，上述4項癌症患者如有BRCA基因突變，會增加治療選擇，可用標靶藥物PARP抑制劑。

另外，由於該基因突變可能遺傳，機構推出「家族BRCA基因檢測及遺傳諮詢輔導資助計劃」，設50個免費名額，有意者可瀏覽網頁（bit.ly/brca_scheme）登記及接受初步評核。

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■ 個案

第三期患者 電療後擴散欲轉療法

一個朋友的家人患上肺癌，患者是約65歲退休男士，吸煙超過40年。他1年前突然反覆咳嗽，懷疑是肺炎，入院檢查發現左邊肺部有一個很大陰影。經肺部電腦掃描，發現肺陰影不是肺炎而是腫瘤。後來接受氣管內窺鏡檢查、抽取組織，確診為第三期鱗狀細胞肺癌。患者接受電療，但幾個月後擴散到其他器官。患者和家人甚為憂慮，希望知道有什麼治療可以使用。

標靶治療：第三代藥生存率更高

當肺癌細胞基因檢測發現了某些基因突變，第一線治療就是口服標靶藥。這類病人大部分沒有吸煙習慣，最常見是EGFR（epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體）基因突變，不少非吸煙亞洲女性都是因為這個基因突變而引致肺癌。針對EGFR突變的藥物有很多，例如第一代標靶藥吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib），兩者已有超過10年歷史。第一代標靶藥的好處是價格便宜，而且在公立醫院的合適病人可獲政府津貼。用藥後，幾星期內已見到明顯好轉，腫瘤縮小和徵狀減輕；常見副作用是面部和其他地方出現皮疹、輕微肚瀉、口腔潰瘍、眼睫毛增多等。大多數病人副作用輕微，可以過正常生活。但第一代標靶藥一般在12個月（中位數）產生抗藥性，這時需要抽取血液或細胞去看看有沒有其他基因突變。若有，例如T790M突變，便可以轉服第三代標靶藥奧希替尼（osimertinib）。

第三代標靶藥一般副作用比第一代少，而且藥力更強，特別是藥物滲透到腦部的穿透率較高。肺癌轉移到腦部的病人，使用第三代標靶藥會比第一代更好。近兩年研究又發現，病人初次確診後馬上用第三代標靶藥奧希替尼，生存率比先用第一代再轉用第三代更高，所以現在國際指引是，第三代可作為一線治療。第三代標靶藥的壞處是價錢昂貴，公立醫院中只有小部分有腦轉移的病患才適合申請資助，否則病人需要自費用藥。另外，還有第二代標靶藥的選擇，如阿法替尼（afatinib），它對EGFR基因突變中部分罕見的突變都有療效。但其副作用如口腔潰瘍和腹瀉較為嚴重，病人使用時要特別留意。

基因排序進步 助「個體化治療」

除了EGFR突變，還有其他基因突變，但都較為少見，例如ALK、ROS1、BRAF基因突變，可以選用針對個別情况的口服標靶藥，療效一般都非常顯著。此外，現在基因排序方法日新月異，肺癌患者可將腫瘤細胞作次世代定序（next generation sequencing），有可能找出一些非常罕見的基因突變，可以使用非典型的標靶藥治療。相信隨着這個科技愈來愈普及，在不久將來，所有肺癌患者都有自己癌細胞基因排序結果，可以安排更針對性的「個體化治療」。

免疫療法：將成治療骨幹

無論對付哪一種肺癌，免疫療法的地位都愈來愈重要。現在較常用的免疫療法是阻斷PD1/PDL1信號，使癌細胞無法欺騙身體的淋巴細胞，激活淋巴細胞從而直接攻擊腫瘤。免疫療法的副作用比傳統化療少，大部分病人只會感到輕微疲倦。但由於免疫系統得到激活，有些時候病人會遭自身免疫系統攻擊自己身體，常見有輕微皮疹，或甲狀腺等內分泌器官功能失常，另外約5%至10%病人的免疫系統會攻擊自身器官，造成嚴重的自身免疫反應，導致肺炎、肝炎、腎炎等。因此，醫生用藥後需密切監察，若發現早期副作用出現，要馬上採取應對措施，確保免疫療法安全。

配合化療 相輔相成

若患上鱗狀細胞癌或腺性肺癌，而癌細胞樣本PDL1檢測水平很高（不低於50%），治療上可直接使用免疫療法（PD1/PDL1 checkpoint inhibitors），如匹博利組單抗（pembrolizumab），一般治療反應非常明顯，可以免卻化療。若PDL1檢測水平低，單使用免疫療法的療效並不顯著；但若同時配合化療，有相輔相成的效果。舉例說，對付小細胞肺癌，使用化療組合順鉑+依托泊苷（cisplatin-etoposide），再加上免疫治療藥物阿特珠單抗（atezolizumab），證實比單用化療的療效更佳。又例如腺性肺癌，可使用化療組合培美曲塞+卡鉑（pemetrexed-carboplatin），再加上匹博利組單抗，療效比單用化療大大提升。

有部分在一二線治療使用口服標靶藥的病人，當藥失效後，同時使用化療和免疫療法，療效亦相當顯著，更勝過往單純使用化療。香港大學做了一個二期臨牀測試，結果將在國際會議中發表。無論是哪一種肺癌，免疫療法都會慢慢成為治療骨幹。

化療：與免疫治療雙管齊下

提起化療，很多病人都聞風色變，主要因為副作用不少。其實現在化療藥物已經大為改進，適當使用化療，特別是配合免疫療法使用，對於治療肺癌是利多於弊。一般常用化療藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇（paclitaxel）、培美曲塞、吉西他濱（gemcitabine）、依托泊苷等。醫生選用化療藥時，除了考慮肺癌種類，亦要考慮病人身體狀况、肝腎功能等，從而選擇最合適的化療藥。化療一般需要6個周期，每個周期約3星期，所以病人會接受4個月左右的化療。之後會因應情况停藥，進入藥物假期（drug holiday）。另外，某些藥物如培美曲塞+卡鉑混合化療，在4至6個周期之後，可以選擇單一藥物培美曲塞用作長期維持性化療（maintenance chemotherapy），有助阻止病情惡化。

骨針：減低癌細胞轉移骨骼

除了上述針對腫瘤的治療外，亦有保護骨骼，減低癌細胞轉移到骨骼的「骨針」：雙磷酸鹽（bisphosphonate）和地諾單抗（denosumab）。此外，適當利用電療，特別是高精度立體定位放射線治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT），對某些「寡轉移」的病人甚至可以達到痊癒的效果（在之前的專欄文章中有詳細講述）。

病人聽過解釋之後，心情稍為放鬆。首先安排在他早前抽取的腫瘤細胞樣本，作基因測試和PDL1水平檢測，收到報告後，才探討下一步的治療方案。

文：蘇子謙（香港大學臨牀腫瘤學系臨牀助理教授）

編輯：林曉慧

電郵：feature@mingpao.com

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精準滅癌——新的導航刀儀器，可以更準確追蹤腫瘤的位置，不受肺部呼吸令腫瘤移位所影響，精準消滅癌細胞。（圖：受訪者提供）

臨牀腫瘤科專科醫生邱振中表示，上世紀八十年代政府醫院的肺癌病人「很少要覆診」，因為大部分病人在確診後三數個月已病逝。不過，現時肺癌的存活期已顯著改善，「不少病人的存活期長達三五七年，甚至十幾年也有」。他說主要原因是藥物及治療技術大有進步。

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邱振中說，大約十年前，肺癌病人黃先生（假名）確診肺部腺癌，隨即以手術切除；而病理學分析顯示，腫瘤細胞有EGFR基因突變，於是安排黃先生服用相應標靶藥物，病情一直受控。數年後藥物開始失效，但他未有放棄，在醫生建議下接受化療，病情又再得以紓緩。可是黃先生的病情在一年後再次惡化，而當時免疫治療剛開始應用，即使檢測顯示其腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白不高，未必能受惠於治療，但他仍願意嘗試，結果病情又再受控。直至一年多後，黃先生的病情再轉差，由於基因檢測沒有新的變化，於是再使用新推出的標靶藥物以控制病情。

基因突變　可用相應標靶藥

從上述個案可見，治療肺癌的方法正在不斷更新，邱振中說現時治療肺癌的方法主要有手術、放射治療、化療、標靶治療及免疫治療等，病人是否適合使用，便要根據病情及病理分析結果，例如透過影像檢查了解癌細胞是否已擴散，亦需抽取組織作病理分析，讓醫生為病人選擇最適合及有效的治療方案。他說若發現有EGFR、ALK、ROS1等基因突變，便可使用相應的標靶藥物；如果PD-L1蛋白水平高，則可以考慮免疫治療作為主要治療方案。

免疫治療　每針5至7萬元

一般來說，體內的PD-L1蛋白水平高的病人，接受免疫治療會有較大機會出現良性反應；但即使水平較低，服用後只要發現有良性反應，治療效果會跟蛋白水平高的病人一樣，所以如病人經濟能力許可，在接受其他治療無效後，醫生也會建議病人嘗試接受免疫治療，約兩至三星期會注射一次藥物，每次費用約五至七萬，如有良好反應，三個月後會見到療效。

（圖：勞耀全）

導航刀追蹤「移動」腫瘤

除了藥物治療的選擇愈來愈多，放射治療的技術亦有進步，讓一些年紀大或手術風險高的病人有其他選擇。邱振中解釋不少肺癌病人是長期吸煙者，年紀亦不輕，身體狀况未必適合接受大型手術，或需考慮放療，例如新的立體定位放療，可以針對腫瘤而又盡量減低對附近的心臟、大血管等的影響；而新的技術如M6導航刀，更可即時追蹤腫瘤位置，不受肺部呼吸時腫瘤移位所影響。他說希望肺癌病人能夠明白現時有很多很好的治療方案，只要選擇合宜，大部分人都可以有正常的生活，享有不俗的存活時間及質素。

文：張意宇

圖：受訪者提供、勞耀全

編輯：林信君

電郵：feature@mingpao.com

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期；故能及早發現及治療，才會增加治癒機會。為提升市民對肺癌的關注和認識，明報健康網及betway体彩 日前假中央圖書館演講廳舉行「肺癌診療新趨勢」講座，分享各種診斷及治療方案。

betway体彩 呼吸系統科中心主任林冰醫生指出，根據美國預防服務工作組建議，年齡介乎55至80歲、吸煙或戒煙不足15年、累積30年吸煙史的人士，應接受電腦掃描檢查。然而，檢查雖有助及早發現肺癌，但缺點是發現細小陰影而不能抽組織檢查時，患者須接受最少三年的定期檢查，以確定陰影是肺癌還是疤痕，這對患者造成心理壓力。另外，多次檢查亦會因輻射而增加患肺癌風險。

抽組織才能確診肺癌

早期診斷對治療肺癌非常重要，林冰醫生表示，早期病人可用手術治癒，非早期則只能以藥物控制病情。然而，八成確診肺癌病人在發現時已屬三期B 至四期，因此五年存活率低於兩成。他強調，肺部有陰影並不等如肺癌，必須抽取組織才能確診，不能單靠X光、電腦掃描或正電子掃描的影像診斷。

林冰醫生形容用支氣管抽取組織化驗，就如沿樹幹通往指定樹枝摘取蘋果一樣。肺部陰影如能在X光下顯現，可在X光引導下用支氣管鏡抽取組織；如陰影無法通過X光顯現，可使用導航支氣管鏡及支氣管內超聲波來定位抽組織。另外，有些陰影並不在支氣管連接位置，傳統會以CT引導經皮肺穿刺作活檢，雖然準確度高，但引致氣胸的併發症風險相對高。最新做法會使用阿基米德系統，在最接近陰影的支氣管位置開闢新路到所需目標抽取組織，準確度達九成，因在體內進行，故不會引致氣胸問題。此外，淋巴診斷亦非常重要，尤其證實肺癌及在正電子掃描發現淋巴有問題後，可用支氣管內超聲波抽取問題淋巴，以確認是否擴散。

適當電療減少傷害肺部

肺癌個案中，佔八成屬於非小細胞，當中以腺癌最常見。醫生會先了解肺癌類型、期數及病人身體狀況，才決定適合的治療方法。betway体彩 放射治療部副主任蔡清淟醫生指出，局部治療分為手術及放射治療（電療），藥物治療有化療、標靶藥及免疫治療。

電療是以高能量X光照射腫瘤，透過摧毀癌細胞DNA，令細胞失去生存及分離能力，並在一至三周後凋謝。不宜做手術的患者，可用電療作為替代方案。電療很多時需要分數次進行才能取得良好效果，蔡清淟醫生表示，電療的要旨是盡量減少傷及肺部，避免導致病人術後出現嚴重放射性肺炎。一般會採用直線加速器作體外放射治療，部分在支氣管周邊復發的腫瘤，亦可以支氣管鏡將含有放射性的物質，直接放入靠近腫瘤的肺部位置，近距離將腫瘤消滅，但這做法不適用於大範圍腫瘤。

因應腫瘤位置，電療的放射量及次數亦有不同。蔡清淟醫生指出，周邊型肺癌會以大放射量做數次治療，中央型肺癌則會以較少放射量做25 至30 次治療。現時多會採用三維放射治療，以五至六個角度進行放射，攤分放射量，減少對肺部的傷害。另外，可調節放射量級數的強度調控放射治療儀（IMRT）、可隨肺部活動進行放射的四維放射治療儀（4DRT），都有助減少傷害肺部的正常組織，對肺功能欠佳及腫瘤較大的病人，是非常重要的治療儀器。假如肺部有多個位置出現腫瘤，可以用螺旋式強度調控放射治療以多於50 個角度對肺部不同位置腫瘤同時進行治療。

標靶藥及免疫治療各有療效

基因突變測試同樣重要，現時有一半不吸煙肺癌患者帶有EGFR基因突變，合適的標靶藥可令腫瘤活躍程度減低或凋謝，藥力見效快。患者在確診後，會採用第一代標靶藥、或依附腫瘤能力較強的第二代藥物。當腫瘤演變令第一、二代標靶藥失去藥效時，可採用第三代，既針對T790M 基因突變，亦有效針對癌細胞轉移至腦部。此外，ALK基因突變雖佔少數，但也有合適標靶藥作長時間控制病情。有些病人沒有基因突變，可選用針對血管因子的標靶藥，與化療藥一併使用可減低腫瘤抗藥性比率。

免疫治療開始漸受重視，由於免疫細胞（T 細胞）有能力辨認及消滅癌細胞，而癌細胞為自我保護，會產生PD-L1 蛋白與T 細胞的PD-1 結合，令T 細胞不會攻擊癌細胞。PD-1 抗體免疫治療主要用來阻止兩者結合，讓T 細胞辨認及攻擊癌細胞。蔡清淟醫生表示，與化療不同，免疫治療發揮的藥效需時較長，每兩至三

個星期要注射一次藥物，一旦發揮效果，可能持久有效。診斷、基因檢測及PD-L1 檢查，可幫助醫生決定合適的治療方案。

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