上升趨勢——胰臟癌有按年上升的趨勢，由2008年的448宗新症個案升至2016年的702宗，而根據西方國家經驗，胰臟癌個案仍會進一步上升。（Eraxion@iStockphoto/明報製圖）

胰臟癌成因不明　引致基因突變高危因素

胰臟癌的具體成因不完全清楚。大部分個案為基因後天偶發突變（sporadic）引起，引致基因突變的高危因素包括：吸煙、酗酒、肥胖、缺乏運動、慢性胰臟炎等。按西方國家的研究，約10%至15%胰臟癌個案有遺傳（genetic）因素，當中又可再分為兩類：

1. 家族性胰臟癌（Familial pancreatic cancer）
   家族中有最少兩名近親（兄弟姊妹、父母或子女）確診罹患胰臟癌，而本身非遺傳性腫瘤綜合症患者，便屬家族性胰臟癌。根據統計，若有一個近親罹患胰臟癌，其餘家族成員的罹患風險會比一般人高出3至5倍；有兩個近親罹患胰臟癌，風險比常人高5至7倍；三個近親罹患胰臟癌，風險高30倍。
2. 遺傳性腫瘤綜合症（Hereditary Cancer Syndrome）
   我們與生俱來擁有約3萬組基因，每組基因有一對，一個從父親遺傳，一個從母親遺傳。當中小部分的基因對抑制或促進癌症形成起關鍵作用。遺傳性腫瘤綜合症患者，其抑制或促進癌症的基因帶有先天缺陷（Germline mutation），也就是說在一對染色體中，其中一條基因天生便有缺陷，當人體在生長過程中，因環境或其他因素，另一條基因亦發生變異時，細胞便容易不受控制，大大增加患癌風險；而父母有缺陷的基因亦有可能傳給下一代。

（明報製圖）

在眾多與胰臟癌有關的遺傳性腫瘤綜合症，其中以遺傳性乳癌與卵巢癌症候群（Hereditary breast and ovarian cancer syndrome）較為普遍。此癌症候群源自BRCA1或BRCA2基因變異，這兩個基因皆屬抑癌基因（Tumor-suppressor gene），負責修復損壞的DNA。因此，當BRCA基因發生缺陷，DNA受到攻擊而斷裂破壞後會無法正確修復，細胞內DNA損壞累積到一定程度，細胞就會發生癌變。

BRCA基因與乳癌及卵巢癌的關聯，因荷李活女星安祖蓮娜祖莉接受預防性雙乳房切除手術而廣為人知。帶有BRCA基因突變的人，終其一生患上乳癌的風險高達約40%至87%，卵巢癌約16%至60%，發病年齡亦會較一般人年輕。至於胰臟癌，愈來愈多數據顯示BRCA基因突變者患胰臟癌的風險亦會增加，大型研究顯示患胰臟癌風險比常人高出兩倍；但有別於乳癌及卵巢癌，BRCA相關的胰臟癌的發病年齡與其他胰臟癌患者無異。

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及早發現或可作手術 存活率較理想

如何篩查及預防胰臟癌，現時醫學界仍未有確切定論，需要更多的相關研究才能制訂合適指引。在最新發表、經過16年追蹤的研究報告，在高危群組中，透過篩查發現的胰臟癌一般較為早期，較多病人適合接受根治性的手術，存活率亦較理想。我們仍需要更多數據確認相關研究結果。很多權威組織亦建議高危一族定期作超聲波內視鏡（Endoscopic ultrasound）及磁力共振（MRI）檢查，以策萬全。

胰臟癌7類高危一族

• 家族中有最少兩名近親確診罹患胰臟癌
• 帶有先天性基因缺陷的遺傳性腫瘤綜合症患者：
• BRCA、PALB2：遺傳性乳癌與卵巢癌症候群（Hereditary breast and ovarian cancer syndrome）
• CDKN2A：家族性非典型性多痣和黑色素瘤症候群（Familial atypical multiple mole melanoma）
• 錯配修補基因（Mismatch Repair genes、MMR基因） MLH1、MSH2、MSH6、PMS2：連氏綜合症（Lynch syndrome），舊稱遺傳性非瘜肉結直腸癌症候群
• STK11：黑斑息肉症候群（Peutz-Jeghers syndrome）
• PRSS1：遺傳性胰腺炎（Hereditary Pancreatitis）等

胰臟癌6個徵狀

至於胰臟癌早期病徵並不明顯，據智友站資料顯示，較常見的病徵包括：

• 上腹部出現與飲食無關的持續疼痛, 並會反射至背部
• 食慾不振、噁心、嘔吐、消化不良、腹脹等腸胃障礙現象
• 出現黃疸、皮膚搔癢、大便呈陶土色
• 體重短時間內銳減
• 上腹部出現固定、堅硬的腫塊
• 腹水

基因測試 有助個人化治療

另一方面，西方研究顯示約有10%至15%的胰臟癌患者，帶有先天性基因缺陷但自己未有徵狀或察覺，有問題的基因有可能傳給下一代。現時科技可透過血液準確測試基因，檢驗患者是否帶有問題基因，及早識別有助作出相應措施。

治療方面，透過血液檢驗能找出10%至15%帶有先天性基因缺陷的胰臟癌患者。近年研究指出，找出問題基因往往能幫助醫生找出對應的標靶藥或免疫治療，制訂個人化的治療。例如：BRCA基因變異者較適合用鉑金類（Platinum）化療及PARP抑製劑；錯配修補基因（MMR基因）變異則較適合接受免疫治療等等。我們仍需更大型的臨牀研究證實其功效，但對於治療選項甚少的胰臟癌患者，這無疑帶來新希望。

期望在不久的將來，隨更多的研究結果面世，我們能制訂更有效的胰臟癌篩查及預防指引，同時透過基因測試技術為病人提供更個人化的治療。現時大部分遺傳性胰臟癌的數據均源自西方國家，期望香港在未來建立相關的數據庫，以助更有效應對此癌症殺手中的殺手。

文：蔣子樑（香港大學臨牀腫瘤科臨牀助理教授）

編輯：梁小玲

電郵：feature@mingpao.com

【明報專訊】衛生署醫學遺傳服務中心資料顯示，遺傳病可分為3大類：

• 染色體異常：
  染色體數目或結構有異常，可導致唐氏綜合症、特納氏綜合症等
• 單基因遺傳病：
  個別遺傳基因出現異常引致的疾病，譬如地中海貧血、血友病等，其遺傳模式可分為顯性遺傳及隱性遺傳
• 多種因素形成的病：
  遺傳因素加上環境因素所導致的病，例如糖尿病、癌病等

「無創」抽血驗唐氏 如大海撈針

坊間有提供無創產前基因檢測，主要針對染色體異常，例如唐氏綜合症、愛德華氏綜合症，但鍾侃言提醒，這些基因測試是「篩查」並非「診斷」，結果只有「高危」和「低危」之分，不能作診斷標準。他以唐氏綜合症為例，患者第21對染色體比正常多一條，會出現智力和發育遲緩。

現時坊間的無創產前基因檢測，是抽取孕婦血液，由於母體血液裏含有胎兒的染色體，便可作相關分析。鍾侃言形容此做法是「大海撈針」，原因是胎兒染色體在母體血液僅佔少數，故有誤差的風險存在。若測試結果是「高危」，需再做遺傳諮詢及抽胎水或絨毛確診。

「產前檢查不能排除所有疾病，即使一對正常的夫婦做了所有檢測，大約3%的小朋友有嚴重的身體缺陷。」鍾侃言提醒，如果不了解這些基因測試的目的，反而引致不必要的憂慮。而贊育醫院提供產前遺傳諮詢及輔導服務，不單是檢測基因；而是為懷疑有遺傳病的夫婦及胎兒，提供全面的檢查、診斷。

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基因測試是否一個「未來報告」，預告疾病發生？報告一旦預告你有基因缺陷或變異，如何應對？值得做嗎？

基因檢查，的確有助辨識一些遺傳病。

香港大學藥理及藥劑學系基因研究中心助理教授張正龍，以高膽固醇作例子，他指有不同因素引起高膽固醇，但近年研究發現，家族性高膽固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，簡稱FH）是因為三個基因突變有關。而港大的研究發現，香港高膽固醇病人中，六成帶有FH基因突變。

有助診斷治療 才值得檢測

FH患者，臨牀有一些特徵，例如﹕家族高膽固醇病史、低密度膽固醇（LDL，又稱壞膽固醇）偏高、皮膚肌腱出現腱黃瘤（Tendinous xanthoma）等。張正龍指出，有高膽固醇的患者，如果同時帶有上述臨牀徵狀，就值得接受基因檢查，因為研究又發現，帶有FH基因的病人，對傳統降膽固醇藥他汀的反應不佳。

「他汀類藥物，一直是治療高膽固醇的主要藥物。美國心臟學會建議四類心血管病高危人士，需要服用他汀，高膽固醇是其中之一。」香港大學藥理及藥劑學系講師、註冊藥劑師陳潁琳解釋，一般高膽固醇病人，服用他汀由低劑量開始，但帶有FH基因的高膽固醇病人，一開始就要服用高劑量他汀。

然而，高劑量他汀增加嚴重副作用的風險，嚴重可致橫紋肌溶解症，導致腎衰竭死亡。陳潁琳指出，亞洲人體型較細小，肌肉量亦較白人少，腎、肝功能亦相對較弱，代謝藥物容易出現副作用，所以建議有FH基因的亞洲人，服用他汀劑量減半；同時不建議混合其他降膽固醇藥一起服用，以免增加肝、腎負擔。

「有FH基因的病人，耐藥性強，加上劑量有限制，所以對他汀的治療反應不佳。」陳潁琳指出，去年《新英倫醫學雜誌》刊出的研究，發現針對FH基因的新藥PCSK9抑制劑，能有效將FH病人血液中LDL降低。所以高膽固醇病人透過基因檢查，確診帶有FH基因，就應該使用新藥PCSK9抑制劑。

大多疾病非單一基因控制

發現一個基因與一個疾病相關，只是研究第一步。張正龍說，要將兩者關係於臨牀上應用，還需要很多不同的研究和數據支持。而且大多數的疾病，不是由單一基因主宰，只是有些基因影響力較大，有些影響較小。

「到目前為止，已經找到超過150基因與高膽固醇有關。」香港大學外科學系研究助理教授鄧詩敏正參與一個膽固醇基因研究，發現有過百基因會影響膽固醇的製造和分解，導致低密度膽固醇或三脂甘油酸上升，「但與FH基因突變比較，這些基因變異的影響力相對較小」。

鄧詩敏表示，找到這些基因，最希望是研發出針對的藥物，但相信這並非一朝一夕可成事。而暫時計劃中的研究，希望把所有膽固醇相關的基因，按影響力評分。病人透過基因測檢，如發現相關基因數量多兼影響力大，或許應考慮及早用藥，預防心血管病和中風；但如檢查發現相關基因數量和影響力均不多，高膽固醇是後天因素為主，病人或許應透過健康飲食和運動等幫助控制膽固醇。

■知多啲

缺乏臨牀研究 「未來報告」零意義？

基因測試猶如水晶球，解開健康之謎？找到肥基因，是否從此只能吸風飲露？找到瘦基因，是否可以不節食不運動，一世享瘦？

因為科技進步，令基因測試普及，甚至有商業機構用以作招徠，吸引顧客，張正龍對此有極度保留。他舉例，接受營養基因測試，發現基因變異令身體容易缺乏維他命D，醫生、營養師、病人究竟應如何解讀這個結果？

「是否單純補充維他命D已經足夠呢？要補充多少劑量？抑或身體難以吸收維他命D，所以無論補充多少也沒有用？」張正龍指出，正因為缺乏研究，上述問題暫時未有答案；目前只有少數基因測試有大量臨牀研究支持，可用於診斷和治療。然而大多數基因測試，目前都只在研究階段，對市民實際幫助不大。

張正龍與陳潁琳各舉一例，解釋有實際功效和不切實際的基因測試。

張正龍以腦癇症治療為例，抗腦癇症藥物苯妥英，可能導致嚴重副作用史帝芬強生症候群（Stevens-Johnson Syndrome, SJS），病人會在短時間內全身皮膚起水疱、脫落、紅疹，有生命危險。已知副作用與HLA-B*1502基因有關，所以病人用藥前必須接受基因測試，如結果是陽性，就要轉用其他種類藥物。

陳潁琳則以坊間藥物基因測試為例，不少人因為好奇，接受藥物基因測試，她接觸其中一個案例，測試結果發現肝代謝問題的基因，會影響藥物反應和副作用。然而，影響肝臟藥物代謝的基因不止一條，而且一種藥物代謝，不止涉及一種肝酵素，而是有很多途徑。所以基因測試中驗出某一種肝酵素代謝出問題，根本沒有意義。

■健康講座

基因醫學解碼：膽固醇好與壞

主辦單位：香港大學藥理及藥劑學系基因研究中心

講者：香港大學外科學系助理教授（研究）鄧詩敏、香港大學藥理及藥劑系講師兼註冊藥劑師陳潁琳

日期：11月12日（本周六）

時間：下午3:00至4:30

地點：香港大學明華綜合大樓T2講堂

報名﹕請於辦公時間內致電2831 5087，或登入www.hkuehealth.org網上報名

文：鄭寶華

圖：資料圖片

編輯：梁小玲

https://health2.mingpao.com/ftp/Health2/20161107/news/_07YD005_.jpg史帝芬強生症候群（簡稱SJS）是嚴重的藥物敏感反應，病人皮膚出現紅腫，若不及時停藥，全身皮膚會長出水疱、脫皮，最嚴重是細菌入血引起敗血症致死。（資料圖片）;