【明報專訊】癌症研究新方向：立體定位放射治療與免疫治療結合應用（combined SBRT and immunotherapy）
癌症電療（或稱放射治療），傳統上認為屬於局部治療，針對指定位置的癌細胞，透過輻射破壞癌細胞的DNA。
然而，近年研究發現，電療不是局部治療。新的立體定位放射電療 （SBRT）以高劑量輻射打擊腫瘤，會同時刺激免疫系統釋放大量的免疫細胞，與免疫治療產生協同效應。
放射治療與免疫治療結合應用，將會是癌症研究一個重要方向。
（圖：yodiyim@iStockphoto）
協同效應——新的立體定位放射電療，不單能精準打擊原發腫瘤，同時又能刺激免疫系統加強狙擊已擴散的腫瘤，增強抗癌力量。
六旬翁患肝癌 不宜動手術
陳先生，60多歲，不煙不酒，剛退休，不幸罹患肝癌，確診時腫瘤達15公分，病情已屆末期，並已入侵膽管及附近肝門靜脈，因膽管閉塞，放入支架後情况短暫改善，但隨後病情急轉直下，肝功能反覆轉差。外科醫生認為不宜做手術及肝動脈栓塞化療（TACE），擔心風險太高，但用了傳統標靶藥，效果不太理想，轉介來看我。
病人身形略瘦削，臉色泛黃，但精神尚可，肝臟脹大引致右上腹隱隱作痛，胃口轉差，我建議以紓緩電療減輕不適。他的一對兒女問道：「我們也明白病情危重，傳統治療已無效，但仍望能盡力一試，在絕望中尋找曙光；我在網上讀了不少關於免疫治療於肝癌及其他癌症的最新資料，未知我爸爸能否在接受電療後採用免疫治療，雙管齊下？」
免疫治療拆穿癌魔詭計 重整免疫力
癌症免疫治療是當今腫瘤學上最炙手可熱的發展方向，原理是透過藥物重新激活自身的免疫機能控制癌症。我們的免疫系統負責抵禦各類細菌和病毒入侵，保護身體免受有害物質傷害。免疫系統中不同類別的免疫細胞，能夠識別外來入侵物，然後攻擊。醫學界早已發現免疫系統也具備消滅癌細胞的能力，奈何癌細胞異常聰明，能巧妙逃過免疫系統攻擊，於體內不斷增生發展，破壞患者的身體機能。直至近年，醫學界成功識破癌細胞的詭計，研發出新型藥物，釋放免疫細胞原有消滅癌細胞的能力。
在眾多癌症免疫治療當中，最多人談及的是免疫檢查站抑制劑（Checkpoint inhibitor）。PD-1（programmed cell death protein 1）是免疫細胞表面的蛋白質，負責調節免疫系統功能，令整個免疫系統恰如其分運作。然而當癌細胞表面的PD-L1配體，與免疫細胞的PD-1結合，便會抑制了免疫細胞的殺滅能力；情况恍如癌細胞喬裝成正常細胞，避過免疫細胞的監察。而免疫檢查站（PD-1）抑制劑的作用便是黏在免疫細胞PD-1之上，像保護罩般阻止癌細胞的PD-L1配體與PD-1接觸，令免疫細胞不再受癌細胞所欺騙，釋放其原有抗癌能力。
肺、腎、膀胱等癌症適用
臨牀研究已證實免疫檢查站抑制劑可用於治療黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌等癌症，但此療法並非適用於所有癌症患者，而且並非沒有副作用，常見的副作用包括：疲倦、腹瀉、皮疹/痕癢、食慾不振及肌肉疼痛；而罕見的嚴重副作用包括由免疫系統失調引起的肺炎、腸炎、肝炎及內分泌失調等。
精準打癌「順便」刺激免疫大軍
傳統放射治療（電療）殺死骨髓及血液中的免疫細胞，對自身免疫系統有抑制作用。但近年研究發現，新的立體定位放射電療（SBRT） （註），有刺激免疫系統的效果，主因有二，首先是SBRT透過影像導航（image-guidance）技術能精準打擊腫瘤，減少對骨髓及血液等免疫系統的破壞；其次是由於SBRT用高劑量的輻射打擊腫瘤，過程中會製造大量的腫瘤殘渣，從而刺激免疫系統釋放大量免疫細胞，並加強患者免疫細胞對癌細胞的辨認能力。
相信聰明的讀者必定會問，既然免疫療法及電療均能刺激患者的免疫系統，兩者能否雙劍合璧，攜手對抗癌魔呢？
電療「遠隔效應」 追蹤遠處腫瘤
大量基礎研究證實，電療能與免疫治療產生協同效應。傳統上認為電療是局部治療，透過輻射破壞癌細胞的DNA以滅癌，但效果只能針對輻射線的照射處；然而，電療另一種殺癌的方式卻較少人提及，叫作遠隔效應（Abscopal effect），若套用成語，就是隔山打牛。簡而言之，有遠處擴散的患者，接受了原發腫瘤的局部放射治療後，不單治療處腫瘤消融，那些沒有直接治療的遠端腫瘤也會跟着縮小或消失。背後原理是電療能刺激免疫系統，釋放免疫細胞去追蹤撲殺遠處的癌腫。遠隔效應本非放射治療的主流，但近年隨免疫治療大行其道，重新成為腫瘤界感興趣的話題，它的成效在黑色素瘤中效果最顯著，而腎細胞癌、肺癌也相繼有報告面世。對於免疫治療效果愈顯著的腫瘤，其在接受放射治療時出現遠隔效應的機會就愈高。
（作者提供）
結合治療——接受電療及免疫療法後，病人的肝臟腫瘤（紅圈）大幅縮小，但由於這種結合療法仍屬研究階段，仍需進一步探討。
研究顯示 存活期延長逾倍
去年新英格蘭醫學雜誌New England Journal of Medicine發表的大型研究Pacific Trial，研究對象為第3期非小細胞肺癌患者。研究將病人分成兩組，分別為傳統治療法，即電療和化療；另一組是電療和化療外，再配合免疫療法。研究顯示，傳統組別完成療程後，患者的無惡化存活期僅約5.6個月；而免疫療法組別則大幅提升至16.8個月。
刺針Lancet Oncology同年亦有研究刊登，指出晚期肺癌病人接受免疫治療之餘，同時接受電療的話，比起沒有接受電療的對照組，其無惡化存活期及平均壽命亦顯著延長。這些研究結果都間接引證了電療及免疫療法的協同效應。
劑量、靶區大小有待研究
陳先生很幸運，在接受過電療及免疫療法後，肝臟腫瘤大幅度縮小（下圖），當他與我分享他們一家最近共度春節的點滴時，筆者也心存感恩。但在此強調，此屬個別案例，現階段SBRT與免疫療法的結合應用仍屬研究階段，其功效及安全度仍有待更多臨牀實驗去證實。很多疑問如：結合治療時電療及免疫療法的合適劑量、電療靶區的大小，或兩者在治療時間上的配合等，仍需進一步探討。但毫無疑問，放射治療與免疫治療結合應用將會是癌症研究一個重要方向。期望更多的研究結果能讓此療法普及應用，讓更多病人受惠。
文：蔣子樑醫生（香港大學臨牀腫瘤科臨牀助理教授）
